直 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默小儿（AD）的推断出至今已无论如何了一个多世纪，但仍然是一个无法卫生保健，治疗或自愈的疾小儿。基因及环境被认为是引起该小儿的最主要因素。其中所，髓系蛋白2中所解读触发肽（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默小儿息息相关的基因。已对，华盛顿大学医学院的一项取而代之研究者表明，TREM2的高风险甲基化都会加剧脑部中所的免疫蛋白——小海绵蛋白高能量赤字。当这些蛋白在高能量欠债情况下工作时，它们无法直接清理酶斑点的积累，因而无法保护措施神经免受酶斑点的烧伤。β-淀粉样酶是一种黏性酶，它是神经在行使正常功能性时消除的一种甲醇。如果这些酶质没能被很快清理，群聚形成斑点点，它就都会烧伤附近的神经。β-淀粉样酶斑点点是阿尔茨海默小儿的主要生化特征之一。Marco Colonna教授感叹，“每个人都有一些酶斑点，但这些小海绵蛋白的社区活动能影响斑点点对神经的烧伤高度。”如果小胶蛋白功能性障碍，脑部就都会加速神经发育的反复。如果这些蛋白功能性更强而有力，脑部就可以延迟这个反复。”这项研究者结果表明，如果能让小海绵蛋白保持高能量充沛，那么我们就必需降低神经烧伤，预先阻止老年痴呆症中风者经历思维衰退。相片是从：Cell高能量欠债的小海绵蛋白自噬被触发小海绵蛋白是脑部中所的清洁工，它们苏醒并破坏死亡的蛋白，微生物和分子碎片。Colonna和他的熟人之前的研究者现在表明，正常的小海绵蛋白必需包围酶斑点，遏制烧伤区域。然而，依赖TREM2的细胞培养的小海绵蛋白无法进行时这些功能性，它们都会任由酶斑点更广泛地发散并烧伤神经。为了断定为何载运某种TREM2甲基化的小海绵蛋白无法进行时自己的职责，Colonna、博士后研究者人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及熟人们框架了易消除淀粉样斑点和敲除TREM2的细胞培养。当研究者人员在显微镜下掩蔽小海绵蛋白时，他们推断出这些蛋白内消除了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬诱发知名的小海绵蛋白正在消化自身的酶质。结合细胞内组学和RNA测序，研究者人员推断出这种诱发自噬与mTOR信号通路缺陷有关，而mTOR信号通路能影响ATP水平和生物合成途径，这并不一定小海绵蛋白的高能量供应量即将所剩无几。接下来，研究者人员掩蔽了载运了高风险TREM2甲基化的老年痴呆症中风者尸检的小海绵蛋白。这些蛋白的自噬子系统同样被过度触发。在AD数学模型细胞培养（5XFAD）中所，缺少TREM2都会使自噬诱发知名。相片是从：Cell为小海绵蛋白供能，恢复其苏醒功能性研究者人员推测，如果TREM2依赖加剧了高能量稀缺，那么为小海绵蛋白缺少额外的高能量或许能都会恢复它们的工作灵活性。研究者人员用一种高能量珍贵的衍生物——Cyclocreatine管控细胞培养小海绵蛋白，果然推断出这些小海绵蛋白重取而代之包围了淀粉样酶斑点点。为了正确性这种衍生物是否能降低细胞培养脑部的烧伤，研究者人员给敲除TREM2的细胞培养喝水了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果推断出，在喝水Cyclocreatine的细胞培养的脑部中所，小海绵蛋白包围酶斑点，神经烧伤显著降低。Ulland感叹：“如果你补充小海绵蛋白的细胞内灵活性，你可以降低很多烧伤。这表明，小海绵蛋白需要状态良好才能管控这些对神经的威胁。”高能量补充（+cyclocr）可以保护措施Trem敲除的AD数学模型细胞培养的神经。（蓝色：淀粉样酶斑点。红色：小海绵蛋白）相片是从：Cell寻找具有类似Cyclocreatine功能性的颗粒Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食补充剂出售来增肌。然而，这些衍生物与心脏小儿、肾脏疾小儿和细胞内问题有关。研究者人员现在开始审核其他必需支持高能量细胞内，同时又没有Cyclocreatine副关键作用的衍生物。Colonna感叹:“我们强烈反对去店面为你的父母或祖父母出售Cyclocreatine。口服Cyclocreatine，特别是长期口服，都会有更为严重的风险。”TREM2是小海绵蛋白上的一种表面肽，它的甲基化减少了中风老年痴呆症的风险，这表明功能性齐全的小海绵蛋白在脑部抵御疾小儿的灵活性中所起着最主要关键作用。Colonna感叹:“我们正在试图断定能否让小海绵蛋白过却是知名从而使它们的功能性比正常情况下更强而有力。如果仅仅恢复正常功能性，那么小海绵蛋白治疗只都会对那些小海绵蛋白存在缺陷的人适合于。但是如果能使小海绵蛋白过度知名，这种疗法或许对每个人都适合于。这是一种有趣的某种高度。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell